Trente ans pour prouver que la "rouille" du cerveau était bien la coupable

Dans la maladie d'Alzheimer, une petite protéine appelée amyloïde-bêta s'accumule entre les neurones, formant des plaques qui finissent par les étouffer. C'est ce qu'on appelle l'hypothèse amyloïde, proposée dans les années 1990 par John Hardy, l'auteur même de cette revue. Depuis, des dizaines de médicaments visant à nettoyer ces plaques ont échoué. Beaucoup de chercheurs commençaient à douter : et si l'amyloïde n'était pas vraiment la cause de la maladie, mais juste un symptôme ?

L'arrivée du lecanemab (Leqembi) en 2023 et du donanemab (Kisunla) en 2024 a tranché ce débat. Ces deux médicaments parviennent à retirer l'amyloïde du cerveau, et les patients qui les reçoivent voient leur déclin cognitif ralentir. C'est une preuve : viser l'amyloïde, c'est bien la bonne stratégie. Comme l'écrit John Hardy : "ces succès sont la preuve qui était nécessaire pour valider l'hypothèse amyloïde."

Comment fonctionnent ces anticorps ?

Lecanemab et donanemab sont des anticorps monoclonaux, c'est-à-dire des protéines fabriquées en laboratoire qui imitent celles que notre système immunitaire produit naturellement. Injectés dans le sang, ils atteignent le cerveau, reconnaissent les plaques d'amyloïde, s'y accrochent, et déclenchent leur nettoyage par les cellules immunitaires locales (les microglies). C'est un peu comme un service de voirie qui débarrasse la chaussée des déchets accumulés.

La différence avec les anciens médicaments anti-amyloïdes (qui avaient tous échoué) tient à ce détail crucial : les nouveaux retirent vraiment l'amyloïde déjà installé. Les anciens se contentaient d'empêcher la formation de nouvelles plaques, sans déloger les anciennes. C'est cette capacité de nettoyage qui fait la différence clinique.

Le résultat, en clair

Trois grands enseignements sur ces médicaments :

L'effet secondaire qui inquiète : l'ARIA

L'ARIA (pour amyloid-related imaging abnormality, "anomalie d'imagerie liée à l'amyloïde") est le problème principal de ces médicaments. Quand les anticorps attaquent l'amyloïde, ils ne s'arrêtent pas aux plaques entre les neurones : l'amyloïde se trouve aussi dans les parois des petits vaisseaux sanguins du cerveau. En s'y attaquant, les anticorps peuvent provoquer une inflammation locale, des œdèmes (petits gonflements) ou des micro-saignements visibles à l'IRM.

Dans la majorité des cas, l'ARIA reste sans symptôme et se résorbe spontanément si on suspend le traitement. Mais dans une minorité de patients, elle peut provoquer des maux de tête, des troubles neurologiques, et plus rarement une hémorragie grave. Le risque dépend fortement de la génétique : les personnes porteuses de deux copies du gène APOE4 (environ 2 % de la population) ont beaucoup plus d'amyloïde dans leurs vaisseaux, et donc beaucoup plus de risques d'ARIA sévère. En Europe, l'Agence du Médicament a d'ailleurs restreint l'accès à ces médicaments pour ces patients-là.

Pour qui ? Pas pour tout le monde, pas tout de suite

Ces traitements ne sont autorisés que tôt dans la maladie : aux stades de troubles cognitifs légers ou de démence débutante, à condition d'avoir prouvé que des plaques d'amyloïde sont bien présentes (par scanner cérébral PET ou ponction lombaire). Aux stades modérés ou avancés, ils ne fonctionnent pas. Une autre limite : la quasi-totalité des patients des essais cliniques étaient des personnes blanches d'origine nord-européenne. L'efficacité et la sécurité chez les autres populations restent à confirmer.

En Europe, le lecanemab a été autorisé en 2025 (avec restrictions pour les patients APOE4 homozygotes et ceux sous anticoagulants). Le donanemab a été refusé par l'Agence européenne du médicament début 2025, avant que la décision ne soit en partie révisée. La situation continue d'évoluer.

Ce qui arrive ensuite

Les chercheurs travaillent déjà sur la prochaine génération. Un médicament prometteur, le trontinemab, utilise une technique de "navette" pour traverser la barrière du cerveau plus efficacement : à dose égale, il agit là où il faut sans inonder les vaisseaux sanguins, ce qui devrait réduire le risque d'ARIA. Les premiers résultats sont encourageants, même si un décès durant l'essai impose la prudence avant d'en tirer des conclusions définitives.

Parallèlement, des tests sanguins très sensibles (le pTau217, une protéine repère) promettent de diagnostiquer la maladie tôt et sans procédure invasive. Et plusieurs équipes étudient si, une fois l'amyloïde nettoyé, on peut arrêter le traitement sans que les plaques ne reviennent. Si oui, on réduirait fortement le coût et la fatigue du suivi.

L'hypothèse amyloïde, trente ans plus tard

L'hypothèse amyloïde, formulée par John Hardy et Gerry Higgins dans les années 1990 puis consolidée avec David Selkoe, postule que l'accumulation d'amyloïde-bêta (Aβ) dans le cerveau est l'événement initiateur de la maladie d'Alzheimer, déclenchant en cascade l'accumulation de tau, la perte synaptique et la mort neuronale. Depuis trois décennies, cette hypothèse a structuré la recherche, mais elle a aussi essuyé une volée de critiques (Herrup 2015 ; Castellani et al. 2024) : elle reposait surtout sur les formes génétiques précoces (rares) de la maladie, et tous les essais cliniques anti-amyloïdes avaient échoué pendant 25 ans.

Hardy défend dans cette revue que l'approbation du lecanemab et du donanemab constitue la preuve thérapeutique que cherchait l'hypothèse : viser l'amyloïde permet bien de ralentir la maladie. L'hypothèse était simpliste, mais sa fonction première (fournir une carte routière vers un traitement) est désormais réalisée. Le fait que la maladie continue de progresser malgré le clearance suggère cependant que d'autres mécanismes entrent en jeu après l'enclenchement amyloïde, notamment la pathologie tau et la senescence des microglies.

Lecanemab et donanemab : deux anticorps, deux cibles légèrement différentes

Les deux anticorps appartiennent à la classe des IgG1 humanisées. Donanemab cible préférentiellement les plaques matures (Aβ pyroglutamate-3) ; lecanemab privilégie les protofibrilles solubles encore en cours d'agrégation.

ARIA : le talon d'Achille des anti-amyloïdes

L'ARIA recouvre deux phénomènes IRM distincts : ARIA-E (œdème vasogénique ou effusion sulcale, hyperintensité en FLAIR) et ARIA-H (micro-hémorragies ou sidérose superficielle, hyposignaux en T2*/SWI). Hardy reprend l'analyse de Greenberg et al. (2025) selon laquelle l'ARIA résulte d'une réaction inflammatoire déclenchée par la liaison de l'anticorps à l'amyloïde déposé dans les parois vasculaires. Ces dépôts vasculaires (cerebral amyloid angiopathy, CAA) sont massivement enrichis chez les porteurs d'APOE4, surtout les homozygotes (Schmechel et al. 1993).

Conséquence : les régulateurs européens (EMA) ont restreint le lecanemab aux non-porteurs et hétérozygotes APOE4, et déconseillé son usage chez les patients sous anticoagulants. Surveillance IRM rapprochée (T1+T2*) requise lors des premières administrations. Les frais induits — IRM répétées, visites en centre spécialisé, génotypage APOE — alourdissent considérablement le coût total du traitement.

Pourquoi 25-30 % de ralentissement et pas l'arrêt complet ?

C'est la question centrale qui ouvre les défis post-amyloïde. Plusieurs hypothèses non exclusives :

• Pathologie tau indépendante : une fois enclenchée, la cascade de phosphorylation et d'agrégation de tau pourrait progresser de manière autonome. Mummery et al. (2023) montrent qu'un oligonucléotide antisens ciblant tau (MAPTRx) réduit la tau soluble dans le LCR ; un essai de phase 2 est en cours.
• Traitement trop tardif : les essais incluent des patients déjà symptomatiques. La pathologie amyloïde précède les symptômes d'environ 20 ans. Intervenir plus tôt, dès la phase préclinique, pourrait stopper la cascade avant les dommages irréversibles. C'est l'objectif des essais de prévention en cours (AHEAD 3-45, DIAN-TU).
• Senescence microgliale : Streit et Xue (2014) décrivent une "exhaustion" des microglies dans le cerveau âgé. Or les anticorps anti-amyloïdes dépendent des microglies pour phagocyter les plaques marquées. À long terme, on ignore si l'on peut maintenir cette réactivation.
• Autres pathologies coexistantes : dégénérescence TDP-43, alpha-synucléine, pathologie vasculaire — souvent ignorées dans les essais mais fréquentes en pratique.

La prochaine génération : trontinemab et les "brain shuttles"

Pour réduire le risque d'ARIA, deux approches sont en développement. La première vise à traiter avant l'apparition d'amyloïde vasculaire (essais préventifs sur populations à risque génétique élevé, formes mendéliennes, trisomie 21). La seconde consiste à coupler l'anticorps à une "navette" moléculaire qui exploite la transcytose médiée par récepteur (typiquement le récepteur de la transferrine, TfR1) pour traverser la barrière hémato-encéphalique. À dose équivalente plasmatique plus basse, on obtient une concentration cérébrale plus élevée — donc moins d'exposition vasculaire et moins d'ARIA.

Le trontinemab (Grimm et al. 2023, MAbs) est une version "shuttle-adaptée" du gantenerumab, qui avait échoué dans sa forme classique. Les résultats de phase 2 montrent une clairance amyloïde très rapide (en quelques mois plutôt qu'un an). Hardy salue la promesse, tout en notant qu'un décès dans l'essai impose la prudence avant d'extrapoler.

Diagnostic : pTau217 plasmatique, la révolution silencieuse

Pour prescrire un anti-amyloïde, il faut prouver la pathologie amyloïde — historiquement par PET scan (coûteux, faible disponibilité) ou ponction lombaire (peu acceptée). Les biomarqueurs plasmatiques changent la donne. Le pTau217 (forme phosphorylée de tau au résidu 217) circule à très faible concentration dans le sang ; les nouvelles techniques d'immuno-essai ultrasensible (Simoa, Lumipulse) permettent de le mesurer fiablement et séparent les cas d'Alzheimer des contrôles avec une excellente précision.

Hardy souligne cependant deux limites : (1) les performances en diagnostic différentiel (Alzheimer vs autres démences) sont encore peu testées ; (2) la majorité des données proviennent de populations blanches ; chez les populations noires, Molina-Henry et al. (2024) ont montré que les seuils de positivité plasmatique doivent être réétalonnés pour éviter d'exclure faussement des patients réellement éligibles.

Drug holidays, voie sous-cutanée : alléger le fardeau

Hardy identifie comme prioritaires plusieurs questions pratiques. Une fois l'amyloïde nettoyé (vérifiable au PET), peut-on arrêter le traitement sans rechute rapide ? Si la re-déposition est lente, des cycles d'administration espacés réduiraient drastiquement les coûts et la charge du suivi. Des essais d'arrêt sont en cours. En parallèle, des formulations sous-cutanées auto-administrables sont testées, ce qui supprimerait les visites hospitalières pour perfusion. Enfin, les protocoles d'IRM de surveillance pourraient être assouplis : l'ARIA survient principalement après les premières administrations, ce qui justifierait moins d'IRM en phase d'entretien.

Le tournant, en une phrase

"Bien qu'un cap soit franchi dans la thérapie d'Alzheimer, il reste une longue route à parcourir, mais cette route est désormais largement pratique plutôt que conceptuelle." Cette phrase, conclusion de Hardy, résume le changement de paradigme : la question n'est plus "vise-t-on la bonne cible ?", mais "comment rendre le traitement plus sûr, plus accessible, plus précoce, mieux ciblé ?".

Validation paradigmatique de l'hypothèse amyloïde

L'argument central de Hardy est que la réussite thérapeutique de lecanemab (CLARITY AD, van Dyck et al. 2022) et donanemab (TRAILBLAZER-ALZ 2, Sims et al. 2023) constitue le test critique qui distingue l'hypothèse amyloïde de ses concurrentes. La critique récurrente — basée sur la rareté des formes mendéliennes APP/PSEN, sur la dissociation entre charge amyloïde et déclin cognitif, et sur les échecs antérieurs (bapineuzumab, solanezumab, crenezumab) — perd son tranchant dès lors qu'une intervention ciblant Aβ produit un bénéfice clinique reproductible. La différence cruciale entre les anticorps efficaces (lecanemab, donanemab, aducanumab pour le clearance) et inefficaces (bapineuzumab, solanezumab) est analysée par Karran et De Strooper (2022) en termes d'affinité différentielle pour les espèces agrégées (protofibrilles, plaques compactes vs Aβ monomérique).

Hardy concède néanmoins que l'effet partiel (~25-35 % et non 100 %) suggère que l'amyloïde n'est pas le seul moteur, en cohérence avec un modèle de cascade où Aβ initie mais où des contributeurs aval (tau, neuroinflammation, dysfonction synaptique, comorbidités) entretiennent le déclin.

Pharmacologie comparative et essais pivots

Données pivots : van Dyck CH et al., NEJM 2022;388:9-21 ; Sims JR et al., JAMA 2023;330:512-527. Hardy commente aussi les données monde-réel (Paczynski et al., JAMA Neurol 2025) suggérant un profil ARIA conforme aux essais.

Mécanismes de l'ARIA et angiopathie amyloïde cérébrale

Greenberg, Bax et van Veluw (Nat Rev Neurol 2025) proposent que l'ARIA résulte de la liaison initiale des anticorps à l'Aβ déposé dans la média des artérioles leptoméningées et corticales (CAA), avec exposition à des concentrations plasmatiques élevées notamment lors des premières infusions. Le complexe anticorps-Aβ vasculaire active FcγR-dépendamment les macrophages périvasculaires et déclenche une rupture de la jonction endothéliale, conduisant à l'extravasation (ARIA-E) ou à la rupture micro-vasculaire (ARIA-H). Les modèles murins APP-Tg confirment cette physiopathologie ; l'exposition passive à l'anticorps reproduit le phénotype.

La génétique APOE est déterminante. Schmechel et al. (1993, PNAS) ont établi que les porteurs APOE4, surtout homozygotes, ont une charge d'Aβ vasculaire considérablement plus élevée. Les analyses post-hoc des essais confirment un risque d'ARIA-E ~2-3× supérieur chez les ε4/ε4 vs non-porteurs. C'est sur cette base que l'EMA a restreint le lecanemab aux hétérozygotes et non-porteurs, et déconseillé l'usage concomitant d'anticoagulants (qui pourraient transformer des ARIA-H asymptomatiques en hémorragies majeures).

Brain shuttles : pharmacocinétique repensée

La transcytose médiée par récepteur via TfR1 (récepteur de la transferrine, fortement exprimé sur l'endothélium cérébral) permet de franchir la BHE de manière saturable et sélective. Le trontinemab (Grimm et al. 2023, MAbs) couple gantenerumab à un Brainshuttle Fab anti-TfR1 ; la concentration cérébrale (mesurée chez le primate non-humain par PET et autoradiographie) atteint 4-8× celle d'un IgG conventionnel à plasma équivalent. Phase 2 (Brainshuttle-AD) montre un clearance amyloïde rapide (PET centiloids divisé par 2 en quelques mois) à des doses cumulées plus faibles. Hardy souligne qu'un décès survenu dans l'essai impose la prudence ; l'extension de phase 3 est attendue.

D'autres plateformes shuttle exploitent CD98hc, ALPL, ou le LRP1. Le compromis "exposition vasculaire vs efficacité parenchymateuse" est désormais l'axe central de l'innovation pharmacologique en MA.

Biomarqueurs plasmatiques : pTau217 et stratification

Le pTau217 plasmatique est désormais le biomarqueur sanguin le plus performant pour la pathologie Alzheimer. Mesuré sur Simoa, Lumipulse ou MS-MRM (Mass Spec), il atteint des AUC > 0,90 pour la séparation Aβ-PET+ vs Aβ-PET−. Stevenson-Hoare et al. (2023, Brain) montrent que la combinaison pTau217 + génotype APOE améliore la prédiction. Toutefois, Hardy souligne deux limites majeures :

• Diagnostic différentiel : pTau217 sépare bien MA vs contrôles, mais peu d'études comparent MA vs DFT, DCL, démence vasculaire (Zetterberg & Schott 2022). Or les patients candidats au traitement présentent souvent des tableaux ambigus.
• Hétérogénéité interethnique : Molina-Henry et al. (2024, Alzheimers Dement) documentent des différences significatives de seuils plasmatiques selon l'ascendance africaine vs européenne. Sans recalibration, jusqu'à 40 % des patients afro-américains potentiellement éligibles pourraient être faussement exclus. Zhong et al. (2024) suggèrent par ailleurs que la transcriptomique sanguine pourrait offrir une voie complémentaire de stratification.

Pathologie résiduelle : tau, microglies, et drug holidays

Les autopsies de patients ayant reçu des anti-amyloïdes (Paczynski et al. 2025 et cohortes des extensions open-label) montrent une clearance amyloïde substantielle mais une pathologie tau largement préservée. Cela soutient l'addition de thérapies anti-tau. MAPTRx (oligonucléotide antisens ciblant MAPT, Mummery et al. 2023, Nat Med) a démontré en phase 1b une réduction de tau soluble dans le LCR ; des essais de phase 2 sont en cours.

Le mécanisme de clearance des anticorps anti-Aβ repose sur le recrutement microglial via opsonisation Fc-dépendante. Streit et Xue (2014) décrivent une senescence dystrophique des microglies dans le cerveau âgé : si l'efficacité du clearance diminue avec la durée de traitement (par épuisement microglial), une fenêtre thérapeutique pourrait exister. Cette question conditionne aussi la faisabilité des drug holidays : si la re-déposition amyloïde après arrêt est lente (mois à années), des cycles intermittents seraient viables ; si elle est rapide (semaines), non. Des essais d'arrêt après atteinte du seuil < 24,1 centiloids sont en cours.

Cadre réglementaire et accès

De Strooper, Haass, Hardy et Zetterberg (2025, Lancet) commentent la "rollercoaster" réglementaire : la FDA a converti l'approbation accélérée du lecanemab en approbation traditionnelle (juillet 2023) ; l'EMA a d'abord refusé le donanemab (mars 2025) avant un revirement partiel ; les conditions d'accès varient considérablement (Royaume-Uni : refus NICE, Japon : approbation, Chine : approbation conditionnelle). Hardy plaide pour une harmonisation internationale centrée sur le profil bénéfice-risque par génotype et stade, plutôt que des décisions binaires.

Limites de la revue

• Revue narrative (non systématique). Les choix de littérature reflètent partiellement les centres d'intérêt de Hardy (UCL, génétique, hypothèse amyloïde).
• Conflits d'intérêts : consultance Eisai (lecanemab), Eli Lilly (donanemab), Roche (gantenerumab/trontinemab) sur les 3 dernières années. Hardy reste néanmoins ouvertement critique des limites des traitements.
• Absence de quantification du rapport coût-efficacité (ICER ~$80-240k/QALY selon analyses, controversé).
• Faible couverture des thérapies non-amyloïdes (anti-tau, anti-inflammatoires, sémaglutide en MA, modulateurs microgliaux GLP-1, TREM2) — non centrales pour la revue mais essentielles dans le paysage thérapeutique complet.
• Données monde-réel encore parcellaires (Paczynski 2025 unique référence) ; la pratique clinique en routine, notamment hors centres universitaires, manque de données robustes.

Perspectives

Hardy distingue cinq axes prioritaires : (1) combinaisons anti-amyloïde + anti-tau, idéalement séquentielles ; (2) prévention chez les porteurs APOE4/4 ou mutations PSEN1, en s'appuyant sur des marqueurs prédictifs validés ; (3) second-gen shuttles à faible exposition vasculaire ; (4) extension aux populations non-blanches avec recalibration des biomarqueurs et inclusion massive dans les essais ; (5) études autopsiques systématiques des patients traités pour comprendre les substrats du déclin résiduel et guider les associations thérapeutiques.